传统ADC药物仍有许多缺点。
① 抗体需要被细胞内吞,因此ADC药物的抗体选择受限。
② 有效载荷释放需要经历多个环节,如肿瘤细胞内吞和溶酶体溶解,其中每个环节可能导致治疗无效或耐药。
③ 当分子量较大时,肿瘤富集速度慢,通透性低,靶抗原表达低,很难发挥良好的治疗效果。
宜联的TMALIN(Tumor Microenvironment Activable LINker)技术平台可以解决现有ADC技术的缺陷。
① 独特的酶切特性,具有在肿瘤微环境中胞外裂解的能力,无论抗体是否可被内吞, ADC都仍具有较高的抗肿瘤活性,大大拓宽了抗体的选择范围;
②特别的毒素-连接子设计使ADC能够在肿瘤微环境富集,增加肿瘤中有效载荷的比例和血药浓度,并具有较高的治疗指数;
③ 酶切特性和肿瘤富集特性使有效载荷在肿瘤组织中大大富集,产生较强的旁观者效应,在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用。
此外,TMALIN技术形成的ADC具有许多优点。
① 具有极高的全身循环稳定性,可减少有效载荷在非靶组织中的脱落所引起的“脱靶”毒性。
② 具有优异的溶解性和化学稳定性,不存在传统ADC中马来酰亚胺连接方式引起的可逆Michael加成反应,可得到高均一性的、定点定量的ADC偶联(DAR=8)。
③ 偶联效率高(≥90%)。
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从小鼠抗体到人源化/全人类抗体
抗体效应器功能(有效性/安全性)
双特异性抗体(双表位)
抗体前技术
连接器
TMALIN (Tumor_Microenvironment_Activable_LINker)
诱发DNA损伤
喜树碱衍生物:拓扑异构酶I抑制剂